书生宁采臣（萧正楠 饰）和二哥宁采君（梁烈唯 饰）进京赶考，却在半途上就花光了盘缠，即将面临露宿荒野的命运。无奈之下，两人来到了兰若寺，虽然传闻这里有猛鬼出没，但总比睡在路面被野兽叼走的好。入夜，女鬼聂小倩（薛家燕 饰）现身了，然而这个聂小倩肚大腰圆，和传闻中完全不一样。
　　聂小倩附在宁采臣的灯笼上跟着书生回了家，目睹了大哥宁彩民（麦长青 饰）的专横跋扈，发现宁采臣看似风平浪静的家族实际上矛盾重重。宁采臣有一个青梅竹马的恋人迎春娇（吴若希 饰），然而两人却常常因为生活中的诸多小事吵架拌嘴。无法坐视不管的聂小倩决定帮焦头烂额的宁采臣一把。

　　故事发生在明朝年间，叶常绿（黄德斌 饰）是朝廷刽子手，因为奉命斩首了恩公吕大人而心怀愧疚。一次偶然之中，叶常绿邂逅了吕大人身怀六甲的小妾阮素心（姚子羚 饰），将其救下，藏在京城第一稳婆花蕊红（邵美琪 饰）家中待产，并威胁后者不准将此事泄露出去。
　　一天夜里，叶常绿外出寻找失踪的花蕊红，两人却因此救下了一具女尸腹中的胎儿，哪知道这个来路不明的婴儿竟将两人卷入了一场朝廷内部的明争暗斗之中。万贵妃（康华 饰）产子，花蕊红被召入宫中接生，最终胎儿平安诞生，花蕊红因此和万贵妃成为了好友，却也得罪了将万贵妃视为敌对的吴皇后（陈卓盈 饰）。

　　十二年前七万赤焰军被奸人所害导致全军覆没，冤死梅岭，只剩少帅林殊侥幸生还。十二年后林殊改头换面化身“麒麟才子”梅长苏（胡歌 饰），建立江左盟，以“琅琊榜”第一才子的身份重返帝都。梅长苏背负血海深仇，暗中帮助昔日挚友靖王（王凯 饰）周旋于太子（高鑫 饰）与誉 王（黄维德 饰）的斗争之中，同时又遇到了昔日未婚妻——云南王郡主穆霓凰（刘涛 饰）却不能相见。梅长苏以病弱之躯为昭雪冤案、为振兴河山，踏上了一条黑暗又惊心动魄的夺嫡之路。

　　妻子王弗死后，文豪苏东坡（欧阳震华 饰）无心再娶，尽管王弗的堂妹王闰之（万绮雯 饰）对苏东坡一往情深，但苏东坡只当做不知情，一味的躲避。一场意外之中苏东坡得罪了寿安郡主（李亚男 饰），为了维护苏东坡的利益，王闰之挺身而出，答应嫁给鼓庄公子韩元，哪知道韩家经营的全都是不忠不义的黑心生意，事到临头，苏东坡和秦少游（王浩信 饰）一起救下了即将狼入虎口的王闰之。
　　几经波折，苏东坡总算答应迎娶王闰之，但两人约法三章，婚后苏东坡依旧享有无拘无束的自由生活。那边厢，秦少游结识了苏东坡的妹妹（黄心颖 饰），一来二去之中，两人之间生出了情意。